Programma di ricerca

Meccano-Oncologia

Nils Gauthier
Responsabile: Nils Gauthier

Nils Gauthier ha iniziato il suo PhD nel 2000 presso l'Università di Nice Sophia-Antipolis in Francia sotto la supevisione del Professor Patrice Boquet. Scopo del suo PhD era di decifrare la via endocitica della citotossina VacA di Helicobacter-pylori nelle cellule epiteliali bersaglio, un lavoro a cavallo tra la microbiologia cellulare e l'oncologia, essendo Helicobacter-pylori la causa principale dei tumori gastrici e del linfoma MALT. Durante questi anni Nils e i suoi colleghi hanno scoperto che la tossina VacA entra nella cellula dirottando una particolare via endocitica legata a proteine ancorate alla membrana mediante glicosilfosfatidilinositolo. Successivamente hanno dimostrato che questa via viene smistata dagli endosomi precoci agli endosomi tardivi attraverso un nuovo meccanismo dipendente da actina.

Durante il Post Doc, iniziato nel 2005, Nils è entrato nel laboratorio del Professor Michael Sheetz presso la Columbia University a New York. Si è specializzato nel campo interdisciplinare della biofisica. Il suo lavoro si è incentrato sulla comprensione dei meccanismi attraverso i quali la cellula modifica le proprietà meccaniche della propria membrana plasmatica durante i cambiamenti di forma della cellula per esempio durante la diffusione, la divisione o la migrazione. Questi cambiamenti di forma della cellula sono fondamentali in quanto governano la maggior parte delle transizioni di modalità di movimento osservate durante la funzione metastatica. Uno dei principali contributi di Nils e dei suoi colleghi di laboratorio è stata la dimostrazione che le cellule utilizzano un segnale meccanico, la tensione di membrana, per orchestrare le variazioni della forma cellulare.

Dopo il periodo in Francia e negli USA, Nils si è spostato nel sud-est dell'Asia alla fine del 2010. Presso il Mechanobiology Institute (MBI) di Singapore, ha cominciato a dirigere il proprio gruppo di ricerca. Il team ha scoperto come le cellule che vanno incontro a fagocitosi utilizzino il feedback della membrana plasmatica per dirigere il traffico di membrana, il rimodellamento del citoscheletro e la segnalazione biochimica. Sono state sviluppate anche altre due linee di ricerca. Una ha dimostrato che la risposta fisica della membrana cellulare ha un ruolo guida durante la perturbazione meccanica. L'altra si è concentrata sullo sviluppo di nuovi ambienti artificiali microfabbricati che mimassero il comportamento della cellula nell'ambiente microfibrillare in vivo. Questo ha portato alla scoperta di un nuovo modello di migrazione delle cellule in ambiente fibrillare che si affida ad onde cicliche di protrusione basate su actina.

Nel 2015, IFOM e MBI hanno iniziato a collaborare su vari assi di ricerca innovativi con l'intento di affrontare il ruolo delle forze meccaniche nella progressione tumorale. Con il suo background, Nils ha colto l'opportunità di entrare in IFOM all'inizio del 2016 per sviluppare un gruppo di ricerca interdisciplinare incentrato sulla Meccano-Oncologia e finalizzato allo studio delle proprietà biofisiche della progressione tumorale.

La presenza in IFOM di grande esperti del cancro unita alle precedenti esperienze di Nils, e il legame con l'MBI in Singapore, saranno di grande complementarità per sviluppo del suo asse di ricerca sulla Meccano-Oncologia in Italia.

L'attività del laboratorio è principalmente incentrata sul coinvolgimento di un'interfaccia biochimica chiave nei processi biologici associati al tumore: l'interazione tra membrana e citoscheletro. Ciò sarà affrontato a 3 livelli: A) I tessuti di sostegno (stroma) con lo studio dell'interazione fibroblasti-matrice. B) La funzione immunitaria con lo studio della biomeccanica dei macrofagi. C) La progressione del cancro al cervello con lo studio delle proprietà invasive del glioblastoma.

Programma di ricerca: Meccano-Oncologia

Obiettivo del programma "Meccano-oncologia" diretto da Nils Gauthier è la comprensione dei segnali meccanici generati all'interfaccia tra la membrana e il citoscheletro durante gli eventi biologici associati al tumore.

Il team guidato da Gauthier mira ad estendere le conoscenze relative al ruolo di forze e parametri fisici nella progressione del tumore secondo l'approccio della meccanobiologia, ovvero lo studio del ruolo delle forze meccaniche negli eventi biologici.

3 sono le direzioni di ricerca in cui si articola il programma:

A) Studio dell'interazione fibroblasti-matrice nello stroma.

L'idea è di concentrarsi sulle cellule che circondano i tumori invece che sul tumore stesso. In un certo senso è come cercare di costruire un muro e isolare il tumore invece di cercare di agire sulla cellula tumorale. I fibroblasti sono i principali "costruttori" del nostro corpo e molti tumori sono incapsulati dalla matrice costruita dai fibroblastii associati al tumore. Una migliore conoscenza delle proprietà biofisiche di queste cellule è essenziale per la comprensione della crescita tumorale e delle metastasi.

Selezione di pubblicazioni su questo asse di ricerca:

  1. Guetta-Terrier C, Monzo P, Zhu J, Long H, Venkatraman L, Zhou Y, Wang P, Chew SY, Mogilner A, Ladoux B, Gauthier NC. Protrusive waves guide 3D cell migration along nanofibers. J Cell Biol. 2015 Nov 9;211(3):683-701. Vedere anche video biosight dal Journal of Cell Biology: "Cells migrate on the crest of a wave".
  2. Kosmalska AJ, Casares L, Elosegui-Artola A, Thottacherry JJ, Moreno-Vicente R, González-Tarragó V, del Pozo Má, Mayor S, Arroyo M, Navajas D, Trepat X, Gauthier NC, Roca-Cusachs P. Physical principles of membrane remodelling during cell mechanoadaptation. Nat Commun. 2015 Jun 15;6:7292.
  3. Gauthier NC, Fardin MA, Roca-Cusachs P, Sheetz MP. Temporary increase in plasma membrane tension coordinates the activation of exocytosis and contraction during cell spreading. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Aug 30;108(35):14467-72.

B) Funzione immunitaria con lo studio della biomeccanica dei macrofagi.

La fagocitosi è una risposta immunitaria innata durante la quale si verificano grossi cambiamenti della forma della cellula che comportano modificazioni straordinarie dell'organizzazione della membrana e del citoscheletro. L'infiltrazione del tumore da parte dei macrofagi è una caratteristica di molti tumori e la comprensione del comportamento e dell'evoluzione dei macrofagi servirà a progettare nuove strategie per la lotta al cancro.

Selezione di pubblicazioni su questo asse di ricerca:

  1. Masters TA, Sheetz MP, Gauthier NC. F-actin waves, actin cortex disassembly and focal exocytosis driven by actin-phosphoinositide positive feedback. Cytoskeleton (Hoboken). 2016 Apr;73(4):180-96.
  2. Masters TA, Pontes B, Viasnoff V, Li Y, Gauthier NC. Plasma membrane tension orchestrates membrane trafficking, cytoskeletal remodeling, and biochemical signaling during phagocytosis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 Jul 16;110(29):11875-80.

C) Proprietà invasive del glioblastoma come esempio di progressione dei tumori del cervello.

In questo asse di ricerca, viene affrontato direttamente uno dei tumori più devastanti, il glioblastoma. Il tasso di sopravvivenza per questo tipo di cancro raramente supera l'anno dalla diagnosi iniziale. È un tumore impegnativo perchè si diffonde e migra rapidamente. Gli strumenti biofisici di questa Unità serviranno a rivelare nuove possibili direzioni per circoscrivere la progressione tumorale ed eventualmente autare la sopravvivenza del paziente.

Selezione di pubblicazioni su questo asse di ricerca:

  1. Monzo P, Chong YK, Guetta-Terrier C, Krishnasamy A, Sathe SR, Yim EK, Ng WH, Ang BT, Tang C, Ladoux B, Gauthier NC, Sheetz MP. Mechanical confinement triggers glioma linear migration dependent on formin FHOD3. Mol Biol Cell. 2016 Apr 15;27(8):1246-61.
  2. Guetta-Terrier C, Monzo P, Zhu J, Long H, Venkatraman L, Zhou Y, Wang P, Chew SY, Mogilner A, Ladoux B, Gauthier NC. Protrusive waves guide 3D cell migration along nanofibers. J Cell Biol. 2015 Nov 9;211(3):683-701.
  3. Beadle C, Assanah MC, Monzo P, Vallee R, Rosenfeld SS, Canoll P. The role of myosin II in glioma invasion of the brain. Mol Biol Cell. 2008 Aug;19(8):3357-68.


Collaborazioni

MBI Singapore, Singapore Charlotte Guetta, studente PhD (codirezione con Pr Benoit Ladoux)

IBEC Barcellona Spagna Anita Kosmalska, studente PhD (codirezione con Dottor Pere Roca-Cusachs)

State University of New York (SUNY), Sarah Barger PhD student (collaboration with Dr Mira Krendel)

(aggiornato: Feb 2018)

 


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