Programma di ricerca

Genomica computazionale

Francesco Ferrari
Responsabile: Francesco Ferrari

La carriera di Francesco Ferrari, responsabile del laboratorio di genomica computazionale di IFOM, è iniziata con una laurea in Biotecnologie Mediche presso l'Università di Modena e Reggio Emilia. Due anni prima di ottenere il titolo, Ferrari aveva già iniziato a frequentare il laboratorio responsabile della facility di microarray dell'università, guidato da Enrico Tagliafico, dove ha svolto analisi trascrizionali su pazienti affetti da melanoma.

Dal 2005 ha iniziato, nella stessa Università e sotto la guida del prof. Sergio Ferrari, un dottorato in Biotecnologie e Medicina Molecolare. Nonostante la sua attività inizialmente prevedesse anche esperimenti di classica biologia cellulare e molecolare, la bioinformatica è sempre stata uno dei principali interessi di Ferrari, che ha progressivamente spostato il suo lavoro in questa direzione.

Nel 2007, grazie ad una borsa di studio del programma "Sergio Lombroso", Ferrari ha potuto spendere un periodo come visiting student in Israele presso il Weizmann Institute, prestigioso centro internazionale fortemente orientato verso la ricerca interdisciplinare. Inoltre, negli anni del dottorato Ferrari ha potuto consolidare le proprie competenze in ambito bioinformatico grazie alla collaborazione con Stefania Bortoluzzi e Silvio Bicciato dell'Università di Padova, con i quali ha successivamente intrapreso un postdoc nel 2008. Durante questa esperienza, la prima come ricercatore esclusivamente computazionale, Ferrari ha trascorso due mesi in Olanda presso il Leiden Medical Center, allora particolarmente avanzato nel campo della genomica.

In quegli anni s'iniziava a comprendere come i principali processi di regolazione della trascrizione, argomento su cui Ferrari si era fino a quel momento concentrato, dipendessero in misura importante da meccanismi epigenetici. Per questo motivo, a partire dal 2010, Ferrari ha deciso di iniziare un postdoc presso la Harvard Medical School nel gruppo di Peter J. Park, professore impegnato in importanti progetti di ricerca computazionale in ambito epigenomico. Il governo americano aveva in quel periodo messo a disposizione ingenti finanziamenti per consentire l'avvio di vasti programmi di ricerca come ENCODE e The Cancer Genome Atlas. Il laboratorio di Park faceva parte del consorzio ENCODE, e più precisamente di modENCODE, dedicato alla raccolta e analisi sistematica di dati trascrittomici ed epigenetici a partire da organismi modello (Drosophila melanogaster e Caenorhabditis elegans).

In questo contesto Ferrari lavorava soprattutto allo studio delle modifiche epigenetiche che portano al reprogramming di cellule somatiche a cellule pluripotenti. E' l'ambito di ricerca che ha portato Shinya Yamanaka e John Gurdon a vincere il Nobel per la Medicina proprio in quegli anni, per la messa a punto di una procedura in grado di modificare l'assetto epigenetico di una cellula adulta cambiandone l'identità e facendola regredire ad una condizione simile a quella embrionale. L'attività di Ferrari si è avvalsa di collaborazioni con diversi gruppi della stessa università impegnati in questi campi, tra cui Konrad Hochedlinger, George Q. Daley e Mitzi Kuroda.

Nel 2015 Ferrari ha deciso di cercare nuove opportunità in Europa, e ha scelto di aprire un suo laboratorio in IFOM attirato dall'ambiente scientifico di profilo internazionale, dalla forte volontà dell'istituto di espandersi in ambito genomico e conseguentemente di potenziare l'infrastruttura computazionale, e dalla presenza in IFOM e negli istituti attigui di tanti gruppi di ricerca (sia molecolari che computazionali) con interessi compatibili con cui stabilire future sinergie.

Programma di ricerca: Genomica computazionale

Introduzione

Oggi, a quindici anni dal completamento della prima ricostruzione della sequenza del genoma umano, possiamo certamente dire che la genomica computazionale, ambito di ricerca del team guidato da Francesco Ferrari, è emersa chiaramente come una disciplina fondamentale per studiare i processi biologici.

Negli ultimi anni la biologia molecolare ha infatti attraversato una rivoluzione, che ha richiesto sempre più l'utilizzo di approcci computazionali nella ricerca:

  • Si è passati da un approccio tradizionale "riduzionistico", in cui la ricerca era focalizzata su un singolo gene, ad un approccio "sistemico" e su scala genomica, in cui i singoli processi biologici possono essere studiati come parte di un sistema più complesso, considerando tutti i geni in un'analisi integrata.
  • Si è andati da approcci più qualitativi ad approcci quantitativi per descrivere i processi biologici in termini matematici e statistici.
  • Lo sviluppo tecnologico ha condotto a nuove metodiche sperimentali che consentono di ottenere una grande quantità di dati genomici a costi relativamente ridotti: per sequenziare un genoma umano, operazione che quindici anni fa ha richiesto una decina di anni di lavoro e miliardi di dollari, oggi basta qualche giorno e poche migliaia di dollari.


L'ambito biologico

La domanda più importante in questo ambito di ricerca è
"com'è possibile che tutte le cellule del nostro organismo contengano essenzialmente lo stesso genoma ma eseguano funzioni molto diverse?"

Oggi sappiamo che, nonostante il manuale d'istruzioni (il genoma) sia lo stesso, cellule di organi e tessuti diversi usano capitoli diversi (diverse aree del genoma) e questo le differenzia nelle loro funzioni, che però vengono sempre eseguite in modo coordinato e controllato. Quando qualcosa va storto nelle istruzioni codificate nel genoma si sviluppano patologie. Questo è per esempio ciò che succede nel cancro.

La ricerca sul cancro si è tradizionalmente concentrata principalmente sulle alterazioni nella porzione del genoma che codifica per proteine, che costituisce solamente circa l'1% dell'intero genoma. Molte alterazioni patologiche però interessano il restante 99% del genoma umano, che pur non codificando proteine contiene le istruzioni per regolarne l'espressione.

Per la loro natura è più difficile assegnare un ruolo preciso a queste regioni non codificanti e identificare l'effetto delle loro alterazioni. Per fare ciò è necessario integrare diversi tipi d'informazioni (genetiche, epigenetiche e di espressione genica) ottenute con tecnologie genomiche e usando soluzioni di biologia computazionale innovative.

La ricerca di Francesco Ferrari si focalizza soprattutto sul 99% del genoma che è coinvolto nella regolazione dell'espressione genica, e più in generale della funzionalità genomica.


Gli obiettivi del programma

Il Progetto Genoma ci ha fornito una mappa del nostro DNA con tanti punti (i geni): il passo successivo è connettere tutti i punti, ovvero comprendere le interazioni regolative fra tutti i geni per capire realmente come funziona il genoma.

Il laboratorio di Francesco Ferrari si concentra sull'identificazione e lo studio di elementi regolativi non codificanti nel genoma, e in particolare su come siano coinvolti nella regolazione di processi biologici fisiologici e patologici, come il cancro. La funzionalità di elementi regolativi non codificanti è controllata a livello epigenetico e questi a loro volta sono coinvolti nel controllare la funzionalità del genoma e in particolare l'espressione dei geni.

Questo campo di ricerca è stato relativamente poco esplorato per la carenza di dati necessari ad assegnare a regioni non-codificanti una specifica funzione regolativa e uno specifico gene bersaglio. Oggi questi dati sono ampiamente disponibili grazie alle nuove tecnologie genomiche. Inoltre questi aspetti sono particolarmente rilevanti nella ricerca sul cancro perchè:

  • prima di tutto il cancro è essenzialmente una malattia del genoma.
  • molte mutazioni di enzimi che apportano modifiche epigenetiche alla cromatina, e più in generale le alterazioni epigenetiche, sono rilevanti in diversi tipi di tumori.
  • ci sono diversi esempi nella letteratura scientifica di mutazioni in regioni non codificanti con un ruolo in diversi tipi di cancro.

Le ricerche svolte in questo campo, la comprensione delle variabilità inter-individuali nella sequenza genomica e del loro effetto sulla funzionalità degli elementi regolativi del genoma stesso contribuiranno allo sviluppo della "medicina personalizzata di precisione". Questa, a differenza degli approcci terapeutici classici che "mediamente" danno risultati positivi nella maggioranza dei pazienti, punterà ad identificare la soluzione terapeutica migliore per ciascun singolo paziente nella sua unicità.


Gli approcci

Il gruppo di Francesco Ferrari è interessato in particolare al ruolo dell'organizzazione tridimensionale del genoma all'interno del nucleo cellulare e di come questa sia strumentale nel regolare la funzionalità

Infatti, un progresso significativo degli ultimi anni è dato dalla scoperta che la cromatina (ovvero il complesso formato dal DNA e dalle proteine ad esso associate) è ripiegata all'interno del nucleo non casualmente, ma in modo da regolare specificamente l'accessibilità del DNA e l'attività trascrizionale. Queste scoperte sono state particolarmente accelerate dallo sviluppo di importanti innovazioni tecnologiche, come il sequenziamento massivo del DNA.

Il gruppo utilizza quindi soprattutto dati di genomica funzionale (trascrizione, marcatori epigenetici, organizzazione tridimensionale) e altri dati genomici (ri-sequenziamento di pazienti) ottenuti con metodiche di sequenziamento massivo, avvalendosi in modo preponderante del cluster di calcolo di IFOM. Le analisi massive di dati genomici richiedono spesso lo sviluppo di soluzioni informatiche (hardware e software) innovative per gestire e analizzare una grande quantità di dati: è quindi fondamentale l’interazione con il team che gestisce e amministra l'infrastruttura informatica di IFOM. Il laboratorio inoltre si avvale delle piattaforme di sequenziamento massivo disponibili nel servizio di Genomica.

Il gruppo di Ferrari ha collaborazioni in corso o in progetto con molti gruppi di IFOM, oltre che con diversi gruppi in Europa e USA. Alcune di queste sono collaborazioni iniziate prima ancora della nascita del laboratorio in IFOM.

 


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