In un millimetro il modello
per studiare il tumore

Sopra un’immagine di come appare il minuscolo C. elegans al microscopio, la sua lunghezza media non supera il millimetro.

«È stato amore a prima vista!». La confessione di questa “folgorante passione” arriva da Giuseppe Cassata, il giovane biologo genetico che dirige il Programma di ricerca “Caenorhabditis elegans” all’Istituto FIRC di Oncologia Molecolare di Milano. E si riferisce alla prima volta che, sotto la lente del microscopio, ha visto agitarsi i minuscoli C. elegans. Il vermetto (che appartiene al phylum Nematoda) costituisce per la ricerca genetica e genomica un modello di lavoro al tempo stesso semplice e versatile. Lungo non più di un millimetro, trasparente, dotato di un numero fisso di cellule (959, tutte visibili al microscopio), con un genoma non troppo vasto (solo 19 mila geni), questo modello è da alcuni anni al centro dell’attenzione della ricerca biologica, tanto che, nel 2002, il Premio Nobel per la medicina fu assegnato aitre scienziati che per primi ne compresero l’importanza biologica e ne intrapresero lo studio funzionale (Sydney Brenner, H. Robert Horvitz e John E. Sulston).

«C. elegans», afferma Cassata, «è un organismo estremamente primitivo, ma le sue caratteristiche biologiche lo accomunano agli organismi superiori. Ma, proprio perché è primitivo, queste caratteristiche sono per così dire “semplificate”, quindi molto più facili da studiare e manipolare geneticamente. Studiando una bicicletta si capisce anche il principio di funzionamento di una motocicletta!».

Il Programma di ricerca C. elegans si concentra sulla genetica di un particolare meccanismo dello sviluppo del verme: la migrazione delle cellule epidermiche. «Queste migrazioni », spiega Cassata, «sono essenziali alla formazione del verme. A noi però interessano perché potrebbero aiutarci a capire meglio il meccanismo di un’altra migrazione, quella delle cellule metastatiche nei tumori dell’uomo».

Il giovane biologo Giuseppe Cassata, direttore del programma di ricerca “Caenorhabditis elegans” all’IFOM.

Già nel corso delle sue precedenti esperienze di ricerca, Cassata aveva capito che in C. elegans le migrazioni cellulari sono regolate da enzimi specifici, le RHO GTPasi. Questi enzimi sono presenti anche nell’uomo, dove costituiscono dei fattori oncogeni, proprio perché frequentemente coinvolti nel processo di metastatizzazione. «Caratterizzare il meccanismo di funzionamento delle RHO GTPasi nel verme», aggiunge lo scienziato, «è molto più semplice e rapido che farlo nell’uomo e nei vertebrati, e ci può aiutare a identificare e caratterizzare un nuovo bersaglio terapeutico, potenzialmente utile nella messa a punto di strategie farmacologiche personalizzate».

Lo studio delle RHO GTPasi in C. elegans implica l’impiego sia della genetica classica, sia della genomica moderna. Nel primo caso si tratta di inattivare o di alterare, uno a uno, i geni che contengono il codice di montaggio delle RHO GTPasi e poi di osservarne l’effetto sullo sviluppo del verme. Le tecnologie della genomica sono impiegate invece per studiare le possibili interazioni tra i geni delle RHO GTPasi e tutti gli altri geni di C. elegans. «Supponiamo per esempio», spiega Cassata, «che ci sia una RHO GTPasi iperattiva che, in combinazione con altri geni, provoca una cosiddetta “reazione a catena patogenica” e causa difetti nel verme. Per capire quali sono gli altri geni coinvolti nel processo, si inattivano uno alla volta tutti gli altri geni di C. elegans: se la reazione a catena si interrompe, vuol dire che quel gene era uno dei “colpevoli”. Ovviamente per far ciò abbiamo bisogno dei robot e di una banca dati che contiene l’intero genoma del verme».

Holger Kloess al lavoro nel “Laboratorio di servizio C. Elegans”, un servizio tecnologico a disposizione degli altri gruppi di ricerca dell’IFOM.

Il gruppo di Cassata, operativo all’IFOM da un anno, ha già identificato alcuni geni chiave implicati con le RHO GTPasi nei processi di migrazione cellulare. E ora li sta analizzando in dettaglio per capirne la funzione ed essere così in grado di passare al livello successivo, la caratterizzazione di target terapeutici anticancro.

Ma la direzione del Programma C. elegans non è l’unico compito di Cassata al centro di oncologia milanese. Quando, nel 2001, ricevette la proposta di partecipare all’allora nascente progetto Fondamentale ottobre 2004 9 IFOM, al giovane scienziato fu proposto anche di avviare e mettere a punto una “facility”, cioè un servizio tecnologico a disposizione degli altri gruppi di ricerca dell’istituto. Oggi il “Laboratorio di servizio C. elegans” fornisce tecnologie di ultima generazione e personale specializzato per permettere l’utilizzo di C. elegans a chi non ha né esperienza né risorse in merito. Il servizio, coerentemente con l’approccio scientifico di IFOM che mira alla concentrazione e ottimizzazione delle risorse umane e tecnologiche, permette ad esempio di verificare i risultati ottenuti in colture cellulari testandoli su un organismo intero e al tempo stesso semplice. Il motto del Laboratorio, affidato da Cassata alla direzione di Holger Kloess, è: «Vi aiutiamo a trovare tutto ciò che è possibile sapere sul vostro gene d’interesse in C. elegans (We help you to find out what is known about your gene of interest in C. elegans)».

Nato a Basilea nel 1968, figlio di operai siciliani emigrati in Svizzera, Cassata ha frequentato Medicina per tre anni a Losanna. Scopertosi però poco interessato alla clinica, interruppe gli studi e si trasferì a Berna, dove si iscrisse a Biologia, laureandosi con una tesi sulle colture cellulari. «Gli esperimenti sulle cellule in coltura», racconta lo scienziato, «mi sembravano spesso poco rilevanti ai fini della conoscenza dei meccanismi biologici: negli organismi e nei tessuti le cellule “si parlano” e interagiscono, mentre in coltura queste interazioni vanno perdute. Pensavo, e lo penso tuttora, che fosse molto più utile lavorare su organismi interi semplici e manipolabili, che costituiscono modelli completi dei processi della vita». Ed è così che, durante il colloquio che gli avrebbe permesso di accedere al dottorato di ricerca nel laboratorio di Thomas Bürglin all’Università di Basilea, Cassata incontrò i vermi per la prima volta. E non li abbandonò più.