L'INFERMIERA DEL DNA

Marco Foiani nel suo studio.

«Attenzione: c'è una rottura critica sul filamento di DNA!» «Ricevuto! Infermiera CDK in azione: lesione pulita e predisposta alla riparazione, sistema di controllo cellulare acceso e ricostruzione avviata». Suonerebbero più o meno così le comunicazioni "di servizio" all'interno di una cellula con il DNA danneggiato (e cioè a rischio di diffondere pericolose alterazioni genetiche o di diventare addirittura una cellula tumorale).

Pubblicata in ottobre su Nature, la scoperta del ruolo essenziale della CDK (o "chinasi ciclina-dipendente") nell’attivazione dei sistemi di controllo cellulari (i cosiddetti "check-point") e nella riparazione dei danni al DNA arriva dall'IFOM (Istituto FIRC di Oncologia Molecolare) di Milano ed è opera di un team di ricercatori guidato da Marco Foiani, direttore dell'Unità IFOM "Stabilità del genoma" e professore di Biologia molecolare presso l'Università degli Studi di Milano. Un compito nuovo per una proteina già famosa: scoperta nei primi anni 80, la CDK è nota agli scienziati come "motore del ciclo cellulare".

Nel 2001 la proteina ha conosciuto gli "onori della ribalta" con il Nobel conferito agli studiosi Leland H. Hartwell, R. Timothy Hunt e Paul M. Nurse. E con la scoperta di oggi, la CDK diventa protagonista insospettata anche dei meccanismi che proteggono le cellule dalle lesioni genetiche, e quindi dal cancro.

Alitukiriza Balijja e Achille Pelliccioli nei laboratori IFOM
dove si è scoperto il ruolo essenziale della CDK
nell'attivazione dei sistemi di controllo cellulari e nella
riparazione dei danni al DNA.

«Ora sappiamo», dice Achille Pellicioli, ricercatore dell'Università di Milano presso l'IFOM e coautore della ricerca, «che la CDK ha una funzione chiave nel controllo della stabilità e dell'integrità del genoma». Un risultato che, a detta degli scienziati, potrebbe avere implicazioni cruciali sulle attuali cure anticancro a base di chemioterapici. La ricerca italiana è stata supportata dai finanziamenti di AIRC ed è stata integrata da uno studio portato avanti presso la Brandeis University di Waltham (Massachusetts, USA).

La rottura del DNA è un guasto serio per una cellula. Se non riparata, la rottura può causare un errore genetico che si propaga via via che la cellula si moltiplica, con il risultato di avere una popolazione di cellule "difettose" (e quindi un tessuto o un intero organo che funziona male). O addirittura, nella peggiore delle ipotesi, le cellule possono comiciare a proliferare in maniera incontrollata dando così origine a un tumore. Per questo, ogni volta che si verifica una rottura del DNA, la cellula cerca di ripararla al più presto. E, se non ci riesce, attiva il processo di autodistruzione tramite "apoptòsi" (o "morte cellulare programmata").

In questa complessa rete di meccanismi di controllo, riparazione e autodistruzione la proteina CDK gioca un ruolo cruciale. Con una serie di esperimenti condotti su cellule del lievito Saccharomyces cerevisiae, Marco Foiani e colleghi hanno dimostrato che alla rottura del DNA segue l’intervento immediato della CDK, che attiva i sistemi di controllo e favorisce la riparazione. In pratica la CDK si comporta come una perfetta infermiera: pulisce accuratamente le lesioni, accende i monitor che tengono sotto controllo le funzioni vitali del paziente (il DNA) e, in attesa del chirurgo, dispensa le prime cure.

«La CDK», spiega Foiani, «è indispensabile perchè la lesione sia processata nel modo corretto e per attivare i checkpoint e i successivi meccanismi di riparazione e protezione dal cancro». «In passato», dice Alitukiriza Balijja, ricercatrice IFOM e coautrice della ricerca, «si credeva che la CDK avesse unicamente il compito di promuovere il ciclo cellulare.

Il meccanismo noto era quindi questo: quando si attiva il checkpoint per riparare un danno al DNA, CDK viene spenta affinché la cellula smetta di crescere fintanto che il danno non sia riparato. In questo modo si impedisce che il danno si propaghi portando a disordini cellulari irreversibili. Ora abbiamo scoperto che in realtà la proteina CDK non viene completamente spenta, ma continua a svolgere un ruolo rilevante». Così rilevante che, in assenza di CDK, possono succedere guai seri. «In cellule con DNA danneggiato e prive della proteina CDK», aggiunge Simona Fiorani, altra componente del team IFOM, «il checkpoint non si attiva, il danno non viene processato e di conseguenza il DNA non viene riparato».

Anche dal punto di vista delle implicazioni terapeutiche, la scoperta di Foiani e colleghi è una novità assoluta: fino a questo momento si pensava infatti che, per aiutare una cellula a riparare i danni al DNA, la CDK dovesse essere inibita farmacologicamente. Ma, alla luce dei nuovi risultati, questa strategia potrebbe essere pericolosa: in alcuni pazienti inibire l'azione della CDK potrebbe infatti inceppare i sistemi di controllo e addirittura favorire la crescita del cancro. Non solo: nei portatori di alterazioni genetiche a livello dei geni della CDK, ogni rottura del DNA (fisiologica, ma anche indotta da farmaci o da radioterapia) rappresenta un rischio di tumore più grave che nelle persone con CDK "sana", perché i checkpoint funzionano male in partenza.

Secondo i ricercatori, la strada da percorrere è quella che conduce alla cosiddetta "medicina personalizzata". «Capire il profilo genetico dei diversi tumori e dei diversi pazienti», conclude Foiani, «è fondamentale per individuare la cura adeguata ai singoli casi». La ricerca è stata possibile grazie a finanziamenti di AIRC, alle risorse tecnologiche dell'IFOM e all'impegno individuale dei componenti del team. «I finanziamenti di AIRC e le strutture tecnologicamente avanzate dell'IFOM», è il commento finale di Foiani, «hanno consentito al nostro gruppo di crescere e acquisire una forte competitività scientifica a livello internazionale.

E dal punto di vista delle risorse umane ci terrei che il merito di questa bella impresa andasse soprattutto ad Achille Pellicioli, che ha progettato insieme a me gli esperimenti e ha messo un impegno straordinario nella realizzazione di questo studio».

E la grande soddisfazione per la "bella impresa" traspare anche dal commento di Enrico Decleva, Magnifico Rettore dell'Università degli Studi di Milano: «I complimenti più vivi a Foiani e al suo gruppo: una testimonianza in più di quanto possa valere la collaborazione scientifica ad altissimo livello tra l'Università degli Studi e l'IFOM. Si parla spesso dell'opportunità che a Milano si “faccia sistema”: ma in qualche caso questo avviene già e va sottolineato. Ed esistono tutte le condizioni perché il raccordo tra l'Università e l'IFOM si sviluppi ulteriormente».