La grande sfida dell’oncologia MOLECOLARE

Descrivere tutti i cambiamenti genetici che caratterizzano i vari tipi di cancro: è questo l’obiettivo dell’Atlante del genoma del cancro (in inglese The Cancer Atlas Genome o TCAG), un progetto lanciato lo scorso dicembre da due grandi istituti di ricerca statunitensi, il National Cancer Institute e il National Human Research Institute.

Un progetto davvero ambizioso, che durerà almeno dieci anni e richiederà ogni anno un investimento di 150 milioni di dollari e che, alla fine, dovrebbe portare a nuovi modi sempre più efficaci di prevenire, diagnosticare e trattare i vari tipi di tumore.

“La grande sfida della ricerca oncologica è rappresentata dal fatto che il cancro non è una singola malattia, ma un insieme di moltissime malattie diverse, ognuna con caratteristiche uniche”, afferma Marco Foiani, direttore dell’Unità di ‘Stabilità del genoma’ dell’Istituto FIRC di oncologia molecolare di Milano. “Per di più, anche lo stesso tipo di tumore può avere esiti differenti in pazienti diversi. Purtroppo oggi non siamo ancora in grado di dire perché, per esempio, in un certo paziente un tumore alla prostata viene curato con successo e in un altro no. Sono proprio informazioni di questo tipo a costituire l’obiettivo del progetto TCAG. D’altra parte, il tentativo di capire cosa rende unico ogni tumore è già da qualche anno uno degli obiettivi dell’oncologia molecolare, anche se nell’ambito di progetti più piccoli. Anche FIRC negli ultimi anni ha investito molto in questa direzione, finanziando l’IFOM, che di questi argomenti si occupa in modo specifico, mentre AIRC ha aiutato vari altri centri di ricerca italiani”.

MOLTE ALTERAZIONI,UN RISULTATO

In ogni tumore, un numero elevato di alterazioni genetiche causa cambiamenti nelle vie biochimiche che garantiscono il normale funzionamento della cellula, facendo sì che la cellula stessa cominci a moltiplicarsi in modo incontrollato. Non si sa, però, quali siano le alterazioni significative per ogni tipo di tumore. Il progetto TCAG, quindi, intende scoprire, per almeno 12 mila diversi tipi di cancro, quali sono esattamente le modificazioni genetiche responsabili dell’insorgenza, della progressione e delle caratteristiche del tumore: vuole quindi realizzare una specie di carta d’identità molecolare del tumore che dica come si forma, ma anche, per esempio, perché è resistente a un certo farmaco o perché ha la tendenza a formare metastasi o recidive.

Insomma, uno sforzo di ricerca davvero immenso: per questo inizialmente ci si limiterà a un progetto pilota della durata di tre anni, che si concentrerà su alcuni tipi di cancro in particolare, con il compito di stabilire se l’intero progetto è davvero fattibile. I tumori da cui partire non sono ancora stati scelti, ma è molto probabile che si tratterà di quelli di cui si hanno già più informazioni a livello molecolare, come quelli che colpiscono la mammella, il colon o il polmone.

In ogni caso, una volta scelte le forme tumorali su cui lavorare, si attiverà per prima cosa un centro di raccolta, catalogazione e distribuzione dei tessuti da esaminare: piccole porzioni di tessuto sia tumorale sia sano prelevati durante normali procedure diagnostiche e terapeutiche a pazienti che abbiano dato il loro consenso al progetto.

Questi campioni saranno quindi inviati a centri di caratterizzazione genomica, come l’IFOM, che li analizzeranno con diverse tecniche e, confrontando i risultati ottenuti per i due tipi di tessuti, cercheranno di individuare le caratteristiche molecolari proprie delle cellule tumorali. Tra i fattori presi in considerazione in questa fase ci saranno per esempio le modifiche nella struttura dei cromosomi, lo stato di attività o meno di specifici geni e la presenza dei cosiddetti cambiamenti epigenetici. Questi ultimi sono sempre più importanti: si tratta infatti di cambiamenti chimici che non riguardano la sequenza di amminoacidi che costituiscono l’informazione genetica del DNA ma che colpiscono tutte le altre molecole che ‘tengono inseme’ la doppia elica o che le consentono di compattarsi per dar luogo ai cromosomi. Per molti anni sono stati considerati ininfluenti: oggi si sa che le variazioni epigenetiche possono influenzare il comportamento stesso dei geni.

Inoltre è diventato sempre più chiaro che anche cambiamenti di questo tipo possono essere coinvolti nell’insorgenza del cancro (oltre che in quella di altre malattie), al punto che alcuni mesi fa un gruppo di 40 ricercatori di tutto il mondo ha proposto l’avvio di un Progetto epigenoma che dovrebbe descrivere tutte le alterazioni di questo tipo. In attesa di questa nuova iniziativa, però, anche il progetto TCAG si occuperà di epigenetica.

Tutti i dati raccolti nella fase di caratterizzazione genomica serviranno a individuare le parti di DNA probabilmente coinvolte nel processo di formazione e sviluppo del tumore. “Si tratta, insomma, di un grandissimo progetto di squadra, reso possibile solo dal lavoro coordinato di gruppi di ricerca di tutto il mondo specializzati in diverse discipline”, afferma Foiani, aggiungendo che, tra l’altro, “il lavoro avrà certo come ricaduta anche un notevole avanzamento delle tecnologie a disposizione”.

Ma a cosa serviranno in pratica tutte queste informazioni molecolari? Gli obiettivi a lungo termine sono tre: migliorare la prevenzione, la diagnosi e la terapia. “Avere a disposizione la carta di identità molecolare di un tumore, per esempio, permetterà di identificare dei marcatori genetici che ne segnaleranno la presenza anche in uno stadio molto precoce” sostiene Foiani. E sappiamo bene quanto sia importante riusicre a identificare presto un tumore, visto che prima lo si scopre più probabilità si hanno di sconfiggerlo. Allo stesso modo, si potrà suddividere ogni tumore in diverse classi a seconda delle caratteristiche, per esempio la resistenza a un certo farmaco. Sapere subito a quale classe appartiene il tumore di un paziente potrà far risparmiare molto tempo in fase di cura perché si potrà sapere subito se vale la pena utilizzare una determinata terapia oppure no.

IL PROGETTO GENOMA UMANO

Se oggi è possibile promuovere un progetto come l’Atlante del genoma del cancro è perché prima c’è stato il Progetto Genoma Umano, che ha portato al sequenziamento dell’intero genoma umano. Avviato nel 1991 da un consorzio di diversi gruppi di ricerca pubblici a cui poi si è affiancata anche la compagnia privata Celera Genomics, il progetto si è concluso nell’aprile 2003, permettendo la realizzazione di un vero e proprio catalogo di tutti i geni umani presenti sui vari cromosomi. Una massa impressionante di materiale grezzo che i ricercatori di tutto il mondo possono ‘saccheggiare’, per esempio per cercare di scoprire i geni responsabili delle varie malattie. È importante sottolineare, inoltre, che dal progetto genoma umano è nato anche un altro progetto importantissimo denominato HapMap, che ha permesso di descrivere le differenze genetiche più comuni tra gli esseri umani. Differenze fondamentali per capire, per esempio, perché un certo individuo è più suscettibile di un altro ad ammalarsi di alcune malattie, come diabete, Alzheimer e diversi tipi di tumore. Non va dimenticato, infine, che sono stati proprio il Progetto Genoma e il progetto HapMap a sviluppare la tecnologia adatta ad affrontare, oggi, anche lo studio ad ampio spettro delle basi molecolari del cancro.