Responsabile:
Alberto Bardelli

Programma di Ricerca:
analisi mutazionale delle famiglie dei geni delle chinasi e delle fosfatasi nel tumore della mammella e nel melanoma

Uno staff di 518 operai al lavoro nell’organismo. Sono le chinasi, proteine che servono a modificare strutturalmente e funzionalmente altre proteine, attivandole o inattivandole. E nei tumori le chinasi risultano spesso ”deregolate”, cioè la loro funzione è alterata. Forse, ha ragionato Alberto Bardelli, direttore del programma “Analisi mutazionale delle famiglie dei geni delle chinasi e delle fosfatasi nel tumore della mammella e nel melanoma”, andando a guardare i geni che codificano per le chinasi alterate, potremmo avere informazioni cruciali sui meccanismi di formazione e sviluppo del cancro. Detto fatto.

Negli anni trascorsi alla Johns Hopkins University di Baltimora, Bardelli decise di affrontare il problema in maniera sistematica, studiando i geni di tutte le 518 chinasi presenti nell’organismo umano in diversi tipi di tumore. E scoprendo ad esempio, che nel tumore del colon ci sono mutazioni puntiformi (cioè mutazioni di un solo nucleotide nella catena del DNA) in almeno 8 geni delle chinasi: “Ognuna di queste mutazioni – spiega Bardelli – esclude le altre. Ciò significa che se un paziente ha ad esempio la mutazione che chiamiamo adesso ‘A’, la sua malattia si sviluppa in un certo modo, mentre se ha la mutazione ‘B’ la malattia ha uno sviluppo diverso. E non è possibile avere sia ‘A’ sia ‘B’.” I tumori si possono dunque classificare in base alle mutazioni.

E in futuro (ma già oggi in alcune leucemie o tumori del polmone) sarà possibile personalizzare le terapie a partire dal profilo molecolare di ogni singolo tumore. Lo stesso approccio di studio sistematico è applicabile ai geni delle fosfatasi, altre proteine “di servizio” coinvolte in numerosi tumori.

Presentazione del programma

Amplificazione del gene EGFR
in un carcinoma del colon

Il programma di ricerca del gruppo di Bardelli è focalizzato sull’analisi genetica delle mutazioni di intere famiglie di geni (chinasi e fosfatasi) implicati nella formazione e nello sviluppo del tumore al pancreas, del melanoma e dei glioblastomi. In particolare, il team è si concentra sulle mutazioni somatiche, ovvero quelle che si verificano solo nelle cellule del tumore e che, non essendo presenti nelle cellule germinali, non possono essere trasmesse alla prole.

L'approccio si basa sull'analisi ad high throughput (basata sull’impiego di tecnologie in grado di processare un grande numero di campioni in un tempo molto ridotto) della sequenza del DNA di intere famiglie di geni per identificare quelli che, quando mutati, possono rappresentare potenziali bersagli terapeutici per queste neoplasie.

Bardelli e colleghi hanno inoltre messo a punto un sistema altamente innovativo per lo studio della progressione tumorale nelle cellule umane. La tecnologia costituisce una novità a livello europeo e consente di modificare il genoma di una cellula normale in modo da renderla simile a una cellula tumorale.

Particolari strumenti o competenze utilizzate nello programma

Il gruppo di Bardelli utilizza, per condurre la sua indagine sistematica sulle famiglie dei geni delle chinasi e delle fosfatasi, tecnologie high throughput (in grado di processare un grande numero di campioni in un tempo molto ridotto): sistemi automatizzati (robot) che lavorano su migliaia di geni contemporaneamente, sequenziatori e macchine PCR (Polymerase Chain Reaction o Reazione a Catena della Polimerasi, è la tecnologia che ha  rivoluzionato la biologia molecolare e la genetica a partire dal 1985, consentendo di generare, con poca spesa e in tempi brevissimi, tantissime copie di frammenti di DNA) di ultimissima generazione, software in grado di confrontare le sequenze dei geni e di mettere in evidenza le differenze e la frequenza con cui tali differenze si presentano in un tumore.

A questo si è appena aggiunta una nuova tecnologia che consente di introdurre nel genoma delle cellule umane le mutazioni identificate nei paziente costruendo cosi dei modellli cellulari in vitro che ricalcano fedelmente le cellule tumorali.

Possibile impatto su prevenzione o trattamento del cancro

Lo studio analitico delle mutazioni delle chinasi è estremamente interessante, perché queste proteine si sono già rivelate ottimi target terapeutici: molti farmaci anticancro di recente introduzione sono infatti “mirati sulle chinasi. Alcuni di questi come ad esempio il Glivec (imatinib), l’Iressa (gefitinib) e l’Herceptin (trastuzumab) vengono già utilizzati con successo per contrastare alcune leucemie, i tumori della mammella, del polmone e del colon. La speranza è che altri potrebbero emergerne per i tumori del del pancreas e del cervello e per i melanomi.

L’obiettivo ultimo di Bardelli è ambizioso. “Stiamo lavorando – spiega – su una precisa ipotesi di lavoro: che la prognosi e la terapia del paziente oncologico debbano essere basate sul profilo molecolare di ogni singolo tumore; l’obiettivo a lungo termine è di identificare le mutazioni che sono alla base dello sviluppo di questi tumori e di correlarle con la risposta ai farmaci di nuova generazione. In pratica ci stiamo muovendo per rendere personalizzate le terapie. Questo approccio ha immediate applicazioni per il cancro ma in futuro anche alle altre malattie con una base genetica.”

Nota

Questo programma di ricerca si svolge presso l’istituto per la Ricerca e la Cura del Cancro IRCC-Università di Torino Facoltà di Medicina a Candiolo,  in provincia di Torino. Indirizzo: Strada Provinciale 142, 10060 Candiolo (TO) www.ircc.it

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