Programma di ricerca

Metabolismo del DNA

Costanzo
Responsabile: Vincenzo Costanzo

Luogo di nascita: Napoli
Nazionalità: italiana
Laurea: in Medicina e Chirurgia
Dottorato: ricerca in Biologia e Patologia Cellulare e Molecolare presso l'Università Federico II di Napoli
Postdottorato: in Biologia cellulare presso la Columbia University a New York

Nato a Napoli, dove si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1998 e ha conseguito il dottorato in Biologia e Patologia Cellulare e Molecolare nel 2002 all’Università Federico II, continua il suo percorso alla Columbia University nel laboratorio di Jean Gautier, un esperto di Xenopus che aveva contribuito a mettere a punto questo modello per lo studio del ciclo cellulare. Qui Costanzo fa una scoperta sensazionale: aggiungendo frammenti di DNA all'estratto di oocita fertilizzato si può riprodurre in provetta una completa risposta cellulare al danno al DNA. Si tratta del primo sistema in vitro per studiare la funzione biochimica di proteine essenziali per replicare DNA e riparare le lesioni. 

Nel 2004 si trasferisce presso i Clare Hall Laboratories di Londra al Cancer Research UK, dove gli viene offerta la possibilità di aprire un laboratorio dedicato allo studio della stabilità del genoma nei vertebrati.

Nel 2013, grazie anche al contributo della Fondazione Armenise-Harvard, torna in Italia e avvia in IFOM il programma di ricerca Metabolismo del DNA

Programma di Ricerca: Metabolismo del DNA

Nelle cellule di qualunque essere vivente l'integrità del genoma è continuamente minacciata da fattori interni ed esterni. Dai radicali liberi del metabolismo alle radiazioni, dalle sostanze chimiche ai raggi UV, sono innumerevoli gli agenti in grado di danneggiare il DNA. La maggior parte delle lesioni è però rapidamente neutralizzata da un efficiente sistema che rileva e ripara il danno prima che possa trasmettersi alle cellule figlie. Cosa succede se questo meccanismo smette di funzionare correttamente? La cellula non riesce più a rispondere alle lesioni e inevitabilmente accumula mutazioni. Le conseguenze sono drammatiche: la morte cellulare oppure la trasformazione in cellula tumorale.

Molti dei protagonisti della risposta al danno al DNA (DDR,DNA Damage Response) sono noti da decenni perché associati a sindromi genetiche che predispongono al cancro. È la loro funzione biochimica ad essere per lo più sconosciuta.

Il programma Metabolismo del DNA ha accolto una delle più grandi sfide della ricerca biomedica: studiare il ruolo di proteine essenziali coinvolte nella stabilità del genoma e nel metabolismo del DNA. Essenziale è una proteina la cui alterazione è letale per la cellula o l'organismo in cui avviene. Questa è la ragione per cui le proteine essenziali sono così difficili da studiare: non si possono analizzare con la genetica classica, rimuovendole dalla cellula e indagandone il fenotipo risultante, proprio perché senza di esse la cellula non può esistere. Molte delle proteine che regolano la DDR sono essenziali e, sorprendentemente, lo sono anche in assenza di apparenti danni al DNA, suggerendo che possano essere coinvolte anche in altri meccanismi di base indispensabili per la vita della cellula, come il metabolismo, la replicazione e il ciclo cellulare.

Comprendere a livello molecolare come avviene il coordinamento tra attivazione dei checkpoint, replicazione del DNA e riparazione dei danni è uno degli obiettivi specifici portati avanti da Costanzo attraverso la metabolomica. Accanto a questo, un altro filone di ricerca più focalizzato verso le applicazioni cliniche punta a individuare ulteriori bersagli molecolari della via di segnalazione accesa dalla DDR che possano essere utilizzati anche a scopi terapeutici. Il fine ultimo sarà la caratterizzazione di nuovi composti chimici in grado di modulare in maniera specifica la DDR e la riparazione dei danni. Questi studi contribuiranno a stabilire la funzione biologica di geni implicati in processi essenziali per la cellula che risultano invece alterati in cancro.

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