Programma di ricerca

Editing del DNA, sistema immunitario ed epigenetica

Petersen
Responsabile: Svend Petersen-Marth

Luogo di nascita: Amburgo, Germania 
Data di nascita: 1967
Nazionalità: tedesca
Laurea: in microbiologia presso la Texas A & M University, College Station, USA
Specializzazione: in biochimica presso la Boston University School of Medicine, Boston, USA
Dottorato: in patologia presso la Boston University School of Medicine, Boston, USA
Postdottorato: in microbiologia e biochimica medica presso la Uppsala University, Uppsala, Svezia

La stabilità del genoma costituisce un fattore positivo per conservare il nostro DNA nel corso dell’evoluzione, mentre è noto che l’instabilità genomica causa mutazioni e oncogenesi. Andando nella direzione opposta a questo dogma, il laboratorio di Svend Petersen-Mahrt studia un gruppo di enzimi coinvolti nel DNA editing che sono necessari per lo sviluppo del sistema immunitario. 

Il DNA editing è l’attività di revisione e correzione degli errori che avvengono durante la duplicazione della cellula, in cui il DNA deve essere copiato. Un gruppo di enzimi si occupa appunto di revisionare il DNA replicato per poi essere corretto in caso di errori. Un ruolo chiave in questo processo lo occupa la deaminasi (AID, activation induced deaminase) la cui funzione è già nota all’interno del nostro sistema immunitario: ci permette di produrre anticorpi diversi a seconda delle necessità.

Nel corso dei suoi studi Svend ha individuato alcune nuove funzioni di AID, che possono essere causa della formazione di tumori nelle cellule soggette all’esposizione degli ormoni estrogeni.

Descrizione del programma

Nel nostro sistema immunitario sono presenti delle cellule (cellule B) il cui compito è quello di captare gli “intrusi” come batteri e virus ed eliminarli attraverso la produzione di anticorpi specifici. Questo richiede una grande versatilità da parte delle cellule B, poiché per ogni tipo di intruso è richiesto un anticorpo diverso. Un ruolo chiave nell’attivazione delle cellule B appartiene ad un enzima chiamato AID (activation induced deaminase). La deaminasi induce delle mutazioni del DNA nelle cellule B che permettono di produrre una vastissima varietà di anticorpi a seconda delle esigenze. In questo caso le mutazioni genetiche rappresentano un fattore positivo per la sopravvivenza dell’organismo, poiché permettono di difendersi da ogni tipo di attacco esterno. 

Cercando di capire come la deaminasi è coinvolta nel processo di formazione del cancro Svend Petersen-Mahrt ha dimostrato però che AID può indurre anche mutazioni all’interno del sistema immunitario a causa dell’interazione delle cellule B con l’ormone estrogeno. L’estrogeno in questo caso rappresenta un elemento che porta ad una produzione di AID anche in cellule in cui non e’ strettamente necessaria, il che causa errori nel DNA che la cellula non riesce più a riparare e causando quindi la formazione di tumori.

La svolta a questi studi è arrivata quando Petersen-Mahrt è riuscito a capire che la deaminasi in realtà è capace di portare alla formazione di tumori non solo nelle cellule B (in cui causa il linfoma di Burkitt, un tumore del sangue che colpisce le cellule di difesa dell'organismo), ma anche in altre cellule.

Questo avviene durante il DNA editing attraverso la riprogrammazione epigenetica: si tratta di un processo in cui il DNA, mentre si replica, subisce delle modificazioni a livello epigenetico (dal greco “sopra i geni”) per cui avviene un differenziamento funzionale che determina lo sviluppo e l’identità della cellula affinché rivesta un ruolo specifico nell’organismo. A seconda delle funzioni che dovrà svolgere la cellula, vengono attivati o silenziati specifici geni che ne determinano il funzionamento, senza alterare la sequenza del DNA (ad es. una cellula del sangue e un neurone hanno lo stesso DNA ma alcuni geni sono attivati e altri silenziati).

La deaminasi agisce proprio su questo livello. Durante la replicazione del DNA questo enzima sostituisce una delle basi azotate (citosina) con un’altra (uracile). Questo processo si chiama demetilazione delle citosine. Le cellule immunitarie necessitano di questo processo per poter produrre diversi tipi di anticorpi, ma se tutto ciò avvenisse nelle altre cellule, l’instabilità genomica che ne consegue aumenterebbe il rischio di tumori. Siccome è stato dimostrato che la deaminasi è attivata impropriamente dagli ormoni estrogeni, le ricerche nel laboratorio di Petersen-Mahrt sono concentrate nel capire come avviene questa interazione e come riuscire a bloccarla.

Gli estrogeni quindi assumono un ruolo chiave nella formazione dei tumori e nel suo laboratorio presso IFOM Svend si occuperà di capire quale sia nello specifico il processo attivato dagli estrogeni all’interno della riprogrammazione epigenetica e come la deaminasi reagisca al contatto con questi ormoni.

Particolari strumenti o competenze utilizzate nello programma

L'approccio sperimentale del team condotto da Petersen-Mahrt si avvale di un largo uso di tecnologie all'avanguardia: analisi biochimica di complessi proteici, next generation sequencing, bioinformatica, utilizzo di bioreattore.

Possibile impatto su prevenzione o trattamento del cancro

La comprensione dei principi fondamentali per cui le deaminasi giocano un ruolo fondamentale nelle mutazioni permette di cambiare prospettiva su come analizzare qualsiasi malattia frutto dell’instabilità genomica, dato che in questo caso non è più una proteina mutata a causare anomalie, ma un’attività fisiologica come la deaminasi. I precedenti studi sugli ormoni hanno dimostrato che gli estrogeni hanno una stretta correlazione con l’attivazione delle deaminasi, per cui concentrarsi su come poter controllare l’attività delle deaminasi sarà cruciale per evitare la formazione di tumori. 

Siccome AID è essenziale per aumentare la funzionalità degli anticorpi nelle cellule B, è stato dimostrato che è l’unico agente responsabile del linfoma di Burkitt. AID è inoltre un possibile agente mutageno in altri linfomi Non-Hodgkin. Qualsiasi comprensione nel meccanismo di funzionamento di AID consentirebbe quindi di identificare target nel trattamento antitumorale. Inoltre il lavoro del team di Petersen-Mahrt, che ha descritto come AID sia direttamente regolata dall’estrogeno, implica che AID possa inoltre indurre tumore alla mammella, tumore ovarico e tumore alla prostata. Tutto ciò ha un impatto nella cura del paziente, dato che fornisce una spiegazione all’insorgenza di tumori a seguito di terapia ormonale sostitutiva.

 


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