Programma di ricerca

Nuovi bersagli molecolari per lo sviluppo di terapie antitumorali

Cheok
Responsabile: Chit Fang Cheok

Luogo di nascita: Singapore
Nazionalità: singaporiana
Laurea: Biochimica all'Imperial College di Londra
Dottorato: presso il Wolfson College di Oxford
Postdottorato: presso A*STAR di Singapore

Elementi critici per il successo di qualunque approccio terapeutico nella lotta ai tumori sono costituiti da una conoscenza approfondita dei processi attivi all'interno delle cellule malate e dalla determinazione delle alterazioni genetiche o molecolari. Si tratta di caratteristiche che fanno di ogni tumore un caso a sé stante, influenzando la risposta dei pazienti alle terapie. Lo sa bene Chit Fang Cheok, che coordina il programma "Nuovi bersagli molecolari per lo sviluppo di terapie antitumorali" con due obiettivi specifici: quello di studiare le complesse interazioni che esistono tra il genotipo dei tumori e la suscettibilità ai farmaci e quello di ricercare strategie di cura mirate che sfruttino la presenza nelle cellule tumorali di difetti nei sistemi di riparazione del DNA.

Chit Fang Cheok è specializzata proprio nello studio di questi meccanismi. Da diversi anni collabora con David Lane, lo scienziato che nel 1979 scoprì il ruolo di uno dei più importanti guardiani del genoma: la proteina p53. Con le sue ricerche ha già contribuito a chiarire aspetti riguardanti questa proteina, mutata in circa la metà dei tumori, che potrebbero rivelarsi determinanti per migliorare le terapie al momento disponibili.

Presentazione del programma

Gli attuali farmaci antitumorali che colpiscono le cellule cancerose puntando a distruggere il loro DNA sono in grado di provocare diversi tipi di lesioni al patrimonio genetico e possono avere meccanismi d'azione molto differenti. Vari studi effettuati sui protocolli terapeutici che utilizzano questa categoria di farmaci attestano che la risposta alle cure può variare tra sottotipi diversi di pazienti, e quindi di tumori.

In che modo l'assetto genetico dei tumori influisca sull'azione di questi farmaci è una domanda per molti aspetti ancora aperta. Anche per questo spesso è difficile comprendere quali siano i determinanti della sensibilità o della resistenza delle cellule tumorali ai trattamenti e, in ultima battuta, fare previsioni sulle probabilità di successo delle terapie. Il team di ricerca guidato da Chit Fang Cheok ha tra i suoi obiettivi proprio la definizione dei rapporti che esistono tra profilo genetico dei tumori e risposta al trattamento con farmaci antitumorali già noti, al fine di identificare le vie di segnalazione e i processi cellulari che modulano la sensibilità delle cellule cancerose.

Il gruppo utilizza un approccio basato sull'impiego di modelli cellulari in cui, in maniera specifica, vengono introdotte alterazioni che ricostruiscono quadri genetici presenti in diverse situazioni tumorali. I risultati che verranno ottenuti attraverso questi studi porteranno alla creazione di una sorta di mappa delle relazioni/interazioni che sussistono tra farmaco e connotati genetici del tumore.

Con l'intento di individuare strategie specifiche per colpire le cellule tumorali lasciando intatte quelle normali, il team coordinato da Chit Fang Cheok è impegnato anche in una seconda linea di ricerca che pone sotto la lente d'ingrandimento i sistemi cellulari di riparazione dei danni al DNA. Si sa che le cellule tumorali sono caratterizzate dalla presenza di svariati difetti in questi sistemi. Un'arma a doppio taglio questa, che da un lato contribuisce a far accumulare alterazioni che alimentano l'evoluzione stessa del tumore e lo sviluppo della sua capacità di resistere ai farmaci, e che dall'altro, però, può rendere le cellule tumorali più vulnerabili e soggette a una compromissione del patrimonio genetico tale da causarne la morte.

Quando uno o più dei principali sistemi di riparazione non funziona le cellule cancerose possono diventare fortemente dipendenti per la sopravvivenza da altri meccanismi, utilizzati proprio per compensare in parte la perdita subita. Prendere di mira questi sistemi alternativi rappresenta potenzialmente una strategia altamente specifica per combattere il cancro, poiché solo le cellule tumorali e non quelle normali si avvalgono di essi.

L'obiettivo del gruppo, dunque, è individuare in maniera sistematica i bersagli molecolari che portano alla morte delle cellule tumorali, se colpiti in presenza di difetti nei sistemi di riparazione dei danni al DNA o in altri sistemi di soppressione tumorale.

Il fenomeno scientificamente prende il nome di letalità sintetica e può essere utilizzato proprio per sviluppare approcci terapeutici mirati. In clinica ne esiste già un esempio di successo che riguarda i tumori caratterizzati da mutazioni nei i geni BRCA.

Possibile impatto su prevenzione o trattamento del cancro

Personalizzazione della cura e strategie terapeutiche mirate: la ricerca oncologica contemporanea sta prendendo sempre più questa rotta. Ed è proprio questa la direzione in cui il lavoro del team di Chit Fang Cheok si concentra e può aprire prospettive.

La comprensione delle diverse alterazioni genetiche che sono alla base dei tumori e della loro risposta differenziale agli interventi terapeutici, infatti, andrà a vantaggio della capacità di predire le probabilità di successo delle terapie e permetterà di tracciare linee guida per una classificazione più accurata dei pazienti e per un utilizzo più efficace delle alternative terapeutiche disponibili.

Questo tipo di conoscenze, inoltre, insieme all'identificazione dei determinanti genetici essenziali per la sopravvivenza delle cellule tumorali in presenza di difetti nei sistemi di riparo del DNA o di soppressione tumorale potranno fornire nuovi bersagli per lo sviluppo di farmaci tumore-specifici e strumenti per aumentare la sensibilità delle cellule cancerose verso gli attuali farmaci chemioterapici.

Questo programma di ricerca si svolge presso il p53 Joint Research Lab costituito da IFOM ed A*STAR, l'Agenzia governativa per la Scienza, la Tecnologia e la Ricerca di Singapore. Indirizzo: A*STAR, Singapore 8A Biomedical Grove Immunos #06-37 Singapore 138648.

 


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